Nel 1944 partecipa, insieme ai fratelli, alla VII Triennale di Milano. Negli anni 1952-1953 si occupa della ricostruzione del Palazzo della Permanente di Milano che, progettato nel 1883-85 dall’architetto Luca Beltrami, era stato in parte gravemente danneggiato dai bombardamenti del 1943.
Il lavoro di Castiglioni spicca subito per originalità e innovazione ricevendo numerosi riconoscimenti: tra il 1955 e il 1979 Castiglioni si aggiudica ben sette Compassi d’Oro (nove in tutta la sua carriera). Nel 1989 gli viene inoltre consegnato un Compasso d’Oro con la seguente motivazione: “per aver innalzato, attraverso la sua insostituibile esperienza, il design ai valori più alti della cultura”
Tanti sono stati anche i premi conseguiti alla Triennale di Milano (nel 1947 una Medaglia di bronzo, nel 1951 e nel 1954 un Gran Premio, nel 1957 una Medaglia d’argento ed una Medaglia d’oro, nel 1960 una Medaglia d’oro e nel 1963 un’altra Medaglia d’argento) e in giro per il mondo.
Nel 1956 Castiglioni è tra i fondatori dell’ADI (Associazione italiana del Disegno Industriale) e nel 1969 consegue dal Ministero per la Pubblica Istruzione la libera docenza in “Progettazione Artistica per l’Industria” insegnando presso la Facoltà di Architettura di Torino fino al 1980 e poi a Milano fino al 1993 come professore ordinario di “Disegno Industriale”.